2016年“死”过一回的Seres说今年要翻身，靠谱吗？

这是《肠道产业》第 212 篇文章

编者按：

● 2015 年 6 月成功上市，成为第一家在 Nasdaq 上市的微生物组公司，最高峰时，公司市值一度超过 15 亿美元。

● 2016 年，明星药物 SER-109 的 II 期临床结果失败，直接导致公司市值蒸发 2/3。

● 2017 年，宣布重启 SER-109 的临床试验。

● 2020 年，SER-109 将要公布临床试验结果。

今天我们来共同关注微生物组领域的明星公司 Seres Therapeutics，一起来猜猜 2020 年对这家公司而言将是丰收年还是？

Seres Therapeutics

融资过亿

Seres Therapeutics 公司是微生物行业中最受关注的公司之一。其总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，是一家国际领先的微生物组药物研发公司。

该公司由 Flagship Venture labs 于 2010 年成立，最初叫做 Newco LS21，后在 2011 年 10 月改名为 Seres Health，其中 Seres 是 Sere 一词的复数形式，表示经历演替的生态群落顺序。

然后又在 2015 年 5 月 IPO 之前改名为 Seres Therapeutics，顺利完成 IPO 后，Seres Therapeutics 公司也成为了微生物组药物领域第一家在 Nasdaq 上市的公司（NASDAQ：MCRB）。

成立以来，该公司一直备受投资者青睐。自 2012 年从 Flagship Venture labs 毕业后，其已经获得了累计超过 1.3 亿美元的融资。

2014 年 6 月，Seres 公司完成 1000 万美元的 B 轮融资。

同年 12 月，获得了 4800 万美元的 C 轮融资。

2015 年，获得了雀巢健康科学公司 6500 万美元的投资。

同年 7 月，宣布完成首次公开募股，共筹集了 1.3 亿美元。

2017 年，获得了 CARB-X 的投资以推动药物研发。

2019 年 6 月，宣布公开发行普通股，发行价定为 2.25 美元/股。

2020 年 3 月，Seres Therapeutics 与 Cowen 签署一项协议，保证其在市场上出售不超过 2500 万美元的普通股，Cowen 公司将为此付出 3%的佣金。

那么，为何该公司如此受到投资者的偏爱呢？

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创新的微生物组治疗平台

最主要的原因之一就是 Seres 公司的创新的微生物药发现和药物设计平台，该平台能够帮助 Seres 公司识别与特定疾病相关或导致特定疾病的关键微生物变化，并合理设计量身定制的疗法来恢复健康并重建健康的微生物组。

具体地，Seres 公司利用系统生物学和比较基因组学的方法，结合分离并表征难以培养的微生物方面的专业知识与技能，来创建能够恢复健康微生物组的新型疗法。

他们将大量的疾病患者数据与健康个体进行比较，以确定关键的微生物和功能通路，这些关键的微生物的缺失或过剩可能会导致某一种特殊形式的菌群失调。这项工作的基础建立在一个专有库之上，它为 Seres 公司研发的 Ecobiotic 系列药物提供了研制基础。

Ecobiotic 药物由共生微生物组组成，旨在推动微生物群落向健康状况过渡，从而治疗严重的人类疾病包括炎症、代谢和传染病等。

目前，Ecobiotic 系列的多款药物均还处在研发阶段，其中最受瞩目的明星产品是一款治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）的药物，也是当前进展最快的药物，被命名为 SER-109。

该药物在I期临床试验中表现出超高的治愈率，并于 2015 年被 FDA 授予“突破性疗法认证”和“孤儿药”的称号。也正是因为该药物，2015 年 6 月，Seres 公司得以成功上市。

不过这款药物的研发并非一帆风顺，2016 年的 II 期临床试验结果的公布直接导致 Seres 公司股票应声下跌 70%。而如今这款药物正在进行临床 III 期。那么 SER-109 究竟经历了一些什么呢？

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SER-109：是浮是沉？

SER-109 是一种口服给药的粪菌胶囊，内含从经筛选的健康人供体中获得的 50 种厚壁菌门细菌的孢子，旨在恢复肠道菌群的平衡。该药物的可能机制是通过改变菌群组成，提高菌群产生的胆汁酸含量，从而抑制艰难梭菌的生长。

之前我们提到这种药物在I期临床试验中效果极佳，在该临床试验中，参与试验的 30 名 CDI 复发患者中，29 名（97%）达到 8 周方案所定义的终点。

在此基础上，Seres 公司信心满满地于 2016 年开展了 II 期临床研究。II 期研究是一项在美国 36 个中心进行的多中心、随机、安慰剂对照研究，共纳入 89 名患者，为期 24 周。但是不幸的是，该试验中期结果宣告失败，未能达到主要疗效终点。

该 II 期临床研究将 CDI 复发定义为连续 2 天或更长时间的腹泻，CDI 测试阳性且需要抗生素治疗。

具体的实验结果如下：接受 SER-109 的受试者中 44%（26/59）发生了 CDI 复发，而接受安慰剂的受试者中 53%（16/30）发生了复发。与 SER-109 组相比较，安慰剂组 CDI 复发的相对风险没有统计学意义，也就是 SER-109 与安慰剂没有区别。

尽管在 II 期临床中受到了巨大的挫折，但是 Seres 公司并没有死心。

2017 年 1 月 31 日，该公司宣布了 SER-109 第二阶段研究分析的主要发现，总结了 2 点导致临床失败的原因。

第一个原因可能是由于 PCR 检测不准确，导致患者及其复发的鉴定存在误诊。

第二个原因则与剂量有关。Seres 公司对 I 期和 II 期患者的粪便样本进行了宏基因组测序，结果表明 I 期中接受更高剂量的受试者在治疗 1 周后的效果更好，这可能说明 II 期研究中的使用剂量不是最佳选择，从而导致 II 期疗效不理想。

因此，该公司认为可能是由于某些患者的 SER-109 剂量不理想导致结果失败。

另外，Seres 公司也检查了 SER-109 的生物活性，具体通过患者微生物组的变化和胃肠道下游的生物学效应来衡量。

结果表明，与安慰剂组相比，SER-109 治疗的患者中形成的共生孢子的细菌种类更加丰富，且具有统计学意义，表明 SER-109 成功植入并具有生物学活性。

基于此，Seres 公司与 FDA 经过反复商榷后决定重启 SER-109 的临床试验，并调整了方案。

2017 年年底，Seres 公司宣布启动 SER-109 的临床 III 期试验 ECOSPOR III。该试验计划招募 320 例 CDI 患者，并进行 SER-109 和安慰剂 1∶1 的双盲实验。同时，SER-109 的剂量将增加到原来的 10 倍，并在给药 8 周后进行疗效评估，但是安全性评价会持续 24 周。

不过该试验尚未有结果。根据近期发布的 2019 年第四季度和全年公司简报， ECOSPOR III 研究的注册已完成 95%以上，目前正在 188 名 CDI 患者中评估 SER-109 的疗效和安全性。预期在 2020 年中期报告 ECOSPOR III 的主要数据。

因此，2020 年可能将决定该药物的结局究竟是好事多磨还是竹篮打水。

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多款药物，多个合作者

不过有意思的是，目前 Seres 官网上的产品管道概览一栏，放在第一位的候选药物并非 SER-109，而是一款治疗溃疡性结肠炎（UC）的微生物药物，被命名为 SER-287。

SER-287 也是一种口服药物，内含复杂多样的细菌孢子。

目前，SER-287 已经完成了 1b 期安慰剂对照研究试验。该试验纳入 58 例现有疗法失败的轻度至中度 UC 患者，研究结果表明，SER-287 给药导致的临床缓解率和内窥镜评分均称呈现剂量依赖性，并显示出非常有利的安全性。

该药物已获得 FDA 授予的“孤儿药”称号。并在去年 3 月，Seres 公司宣布将开始 SER-287 的 2b 期研究。

2b 期研究是一项三臂安慰剂对照试验，预计涉及约 200 名患有轻度至中度的 UC 患者。其中，两组患者将在短期口服万古霉素治疗后接受不同剂量的 SER-287，而第三组接受安慰剂。

该研究的主要终点将评估 SER-287 给药 10 周后的临床缓解情况。内窥镜检查的改善将作为次要疗效指标来衡量。该试验的结果也预计在 2020 年公布。

上述介绍的两款药物都是由雀巢健康科学投资。此外，该公司还有两款与其他机构或公司共同研发的候选药物。

一款是与美国德克萨斯大学安德森癌症中心和 Parker 癌症免疫治疗研究所共同合作的改善免疫疗法治疗的癌症患者的微生物药物 SER-401，目前正在进行 1b 期临床研究。

另一款是于 2019 年 3 月 11 日宣布的与阿斯利康公司合作的增强癌症免疫疗法功效的药物，目前处于起步状态。

除此之外，Seres 公司还可能会结合 SER-287 和其它研究成果，与雀巢科学共同开发 SER-301，一款用于治疗 UC 的发酵菌群候选药物。

尽管 Seres 公司有许多厉害的合作者，但是也有一些人对 Seres 公司的药物表示质疑。正如前所述，该公司的大部分药物成分混杂，有效成分尚不清楚，加上肠道微生物组的个体差异性影响，所以有人认为或许此类药物并无法有效治疗所有的患病个体。

对于该问题，或许临床试验的结果会给我们最好的答案。

2020年：是危是安？

之前我们提到，对初创公司而言，现金消耗是一个值得重视的问题，尤其是在今年这样一个特殊的年份，更要关注现金跑道的长度。

受到疫情的影响，当前全球经济都面临着巨大的危机。市场对美国经济的前景也极为担忧，美股 10 天内熔断 4 次。

Seres Therapeutics 公司近期财务状况显示，2019 年 9 月，Seres Therapeutics 公司拥有 8400 万美元现金，并且没有债务。去年，该公司的现金消耗为 5000 万美元。因此，从 2019 年 9 月起，它的现金跑道大约有 20 个月。

另外，可以发现，这家公司虽然有多款候选药物，但是每一款药物都有强大的合作者支持，这在一定程度上降低了该公司所面临的风险。

不过，Seres 公司一直在面临着激烈的竞争。有很多微生物组公司都在积极开发 CDI 药物，并努力奔向临床应用，比如 Rebiotix 公司针对 CDI 的 RBX660 药物目前已经进入 III 期临床试验。

所以，2020 年对于 Seres 公司来说，是关键的一年。今年计划发布的 SER-109 的临床试验新结果或许不仅会决定自身的沉浮，还可能会影响 Seres 公司的去留。

那么你觉得 2020 年对于 Seres 公司会是怎样的一年呢？

作者｜617

编辑｜崔心伟

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